Enfermedad de Alzheimer: Funcional Terapéutica en Enfermedades Neurodegenerativas

Resumen

Genéticos, tóxicos, nutricionales, traumáticos, modelos y estilos de vida se han propuesto como jugar papeles importantes en la etiología de diversas enfermedades neurodegenerativas. Un modelo según el cual los individuos predispuestos genéticamente manifestando demostrable de desintoxicación hepática defectos mejorar la neuro-efectos tóxicos de xenobióticos que conduzcan a neuronal mitocondrial fracaso unifica estas teorías aparentemente dispares en un modelo integrado de las enfermedades neurodegenerativas.

 

Prólogo de Jeffrey S. Bland, Ph.D.

Dr David Perlmutter ha realizado una tarea muy valiente en su monografía Funcional Terapéutica en Enfermedades Neurodegenerativas. Él ha cruzado las fronteras disciplinarias desde la comodidad de su profesión como certificados por la Junta neurólogo para reunir una muy convincente modelo integrado para el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas.

 

Como él señala en la monografía, este modelo abre la puerta para una serie de nuevos tratamientos para estos trastornos que históricamente han tenido pocas opciones terapéuticas.

 

Dr Perlmutter parejas las perspectivas de una clínica y experimental neurólogo para que nos ayuden a comprender la revolución que está ocurriendo en el nuevo tratamiento de la enfermedad neurológica. Esta revolución se basa en los conceptos de la medicina molecular como describió por primera vez por Linus Pauling en 1949.

 

1 Flint Beal, MD, Ph.D., un neurólogo experimental en la Universidad de Harvard Medical School, se ha hecho eco doctor Perlmutter la visión del futuro de la neurología en su documento, el envejecimiento, Energía, y el estrés oxidativo en la enfermedad neurodegenerativa. 1

 

El modelo que los avances doctor Perlmutter es un modelo integrado de la neurodegeneración acoplamiento genética, el medio ambiente, la nutrición, el estilo de vida, y la infección.

 

El tema que desarrolla doctor Perlmutter es que muchas exposiciones puede iniciar una upregulation del sistema inmunológico, lo que libera a la respuesta de citoquinas inflamatorias. Estos a su vez upregulate la expresión de la forma inmune inducible de la sintetasa del óxido nítrico.

 

El aumento de la producción de óxido nítrico en la microglia desencadena el agotamiento de ATP neuronal que, a su vez, aumenta la actividad de la xantina oxidasa. Esta enzima convierte purinas a ácido úrico en la neurona con la producción de especies reactivas del oxígeno, superóxido. Superóxido luego reacciona con el óxido nítrico para producir peroxinitrito, lo que resulta en la muerte de la célula.

 

Muchos agentes pueden desencadenar esta cascada en individuos genéticamente susceptibles incluyendo bacterias lipopolisacáridos de las bacterias entéricas, metales tóxicos y los pesticidas, los alimentos y los antígenos del medio ambiente, el estrés respuestas mediadas a través de la pituitaria-tiroides-eje adrenal, y la infección crónica.

 

Recientemente se ha demostrado que las personas que mueren de la enfermedad de Alzheimer tienen un gen muy alta penetración de apo E4 y una infección crónica con herpes simplex tipo 1 (herpes labial). 

Sólo cuando ambos apoE4 factor genético, y la infección crónica están presentes al mismo tiempo que la enfermedad de Alzheimer resultado 2.

 

Dr Perlmutter señala que el deterioro genético en la capacidad de desintoxicación también puede hacer que los individuos más susceptibles a los efectos neurotóxicos de xenobióticos. El campo de pharmacogenics ha surgido recientemente como una disciplina de la ciencia y la medicina se centró en una mejor comprensión de la forma de evaluar la capacidad individual de desintoxicación. 3 Se ha informado recientemente de que mayores de edad los individuos que han reducido la capacidad de desintoxicación pueden tener un riesgo para los síntomas de parkinsonismo el uso de la droga metaclopramide (por ejemplo, Reglan ä). 4 Defectos en sulfoxidation y la Fase II glucuronidación y la conjugación de glutatión han sido identificadas como riesgos para la enfermedad neurodegenerativa.

 

Como se ha señalado en general, hay un lapso de treinta años o más desde el inicio de la neurodegeneración acelerado hasta que los síntomas de enfermedades como el Alzheimer o de Parkinson son diagnosticados. 5 Como él señala, este es el período en que " neuroprotectores terapia "pueden introducirse, si el médico es consciente de estos cambios funcionales neurológicas.

 

Dr Perlmutter nos ayuda a comprender mejor la manera de formular las preguntas correctas en relación con las primeras etapas de desarrollo de la neurodegeneración y proporciona pistas sobre su remediación de las respuestas a estas preguntas.

 

Como Cohen ha observado, con muchas de las enfermedades neurodegenerativas, "el cerebro está en llamas" debido a la disociación de la función mitocondrial neuronal y la liberación de oxidantes. 6 Cambia el metabolismo anaeróbico a menudo se producen con la acumulación de cis-aconitate, succinato, y lactato en fluidos biológicos.Es interesante que esta situación se observa no sólo en las enfermedades neurodegenerativas, pero también con menos severidad en el síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, multichemical sensibilidad, y las personas con Síndrome de la Guerra del Golfo. 7 Es posible que el mecanismo integrado de las enfermedades neurodegenerativas descrito por el Dr . Perlmutter en esta monografía se aplica a estas otras condiciones o síndromes como así.

 

Dr Perlmutter hacia la contribución de nuestra comprensión del origen de las enfermedades neurodegenerativas converge con el modelo para el origen del síndrome de fatiga crónica publicada por Pall Martin, Ph.D., del Programa de Ciencias Médicas Básicas, Universidad del Estado de Washington 8.

 

Dr Perlmutter nos ofrece un modelo más provocativo para muchos trastornos del sistema nervioso central. Más importante aún, este modelo dirige hacia el clínico de nuevas terapias que mantenga la promesa de mejorar la eficacia terapéutica con un riesgo mínimo para las reacciones adversas al fármaco.

 

Es un gran privilegio de compartir el campo de la medicina funcional con el doctor David Perlmutter como un colega y compañero de buscador para la comprensión del origen de la enfermedad degenerativa.

 

Introducción

Como el Decenio de las Naciones Unidas el cerebro llega a su fin, un dramático cambio fortuito y en nuestro enfoque a la comprensión y el tratamiento de una variedad de condiciones neurodegenerativas se está produciendo. Durante el último siglo, hemos sido castigados por el simple de causa y efecto determinista modelos de causalidad de la enfermedad de la teoría de Newton germen escuelas de Pasteur y Koch.

 

Tal vez a causa de la profunda carga social y económica de las enfermedades neurodegenerativas en la sociedad moderna, y con la perspectiva de un impacto aún mayor en las próximas décadas, los investigadores de todo el mundo están llevando a cabo lo que a primera vista puede parecer no relacionados vías de investigación en espera de obtener una mayor comprensión en cuanto a una teoría unificada que subyacen a la condiciones neurodegenerativas.

 

Las pequeñas piezas proporcionadas por la multitud de investigadores ahora parece ser que cristalizan en especial un modelo útil y unificada de una amplia base de aparentemente dispares factores etiológicos entre ellos agentes infecciosos, la predisposición genética, factores ambientales, factores endotóxico, anomalías metabólicas, los sucesos traumáticos, la exposición a la radiación electromagnética, antioxidantes, hormonas sexuales, las drogas farmacéuticas, y otros.

 

La piedra angular de este nuevo modelo parece centrarse en el papel de importancia crítica de metabolismo energético mitocondrial y su relación con los efectos tóxicos de neurotransmisores excitatorios.

 

En este modelo, neurotransmisores excitatorios (glutamato predominantemente) estimular los receptores neuronales específicos que, cuando alterada por deficiente producción de ATP mitocondrial, lleva a una auto-perpetúa la cascada de acontecimientos que culminaron finalmente en la muerte neuronal.

 

En esta monografía se estudiará el "excitotoxicidad" teoría de las enfermedades neurodegenerativas, proporcionando un amplio panorama de los mecanismos implicados en última instancia, conducen a la muerte celular, así como específicos e interesantes intervenciones terapéuticas basadas en este modelo que ahora están demostrando eficacia.

 

Disfunción mitocondrial

El directas consecuencias clínicas de disfunción mitocondrial en enfermedades específicas durante tanto tiempo se han apreciado.

La manifestación clínica de determinados tipos de patología mitocondrial, se entiende por tales como síndromes de Kearn-Sayre, síndrome de (KSS), Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y episodios strokelike (MELAS), crónica Oftalmoplejía externa progresiva (CPEO), la enfermedad de Luft, entre otros. En estas enfermedades, específicas del ADN mitocondrial y las consiguientes alteraciones anomalías de la cadena respiratoria mitocondrial actividad han sido bien delineadas.

Ahora se reconoce, sin embargo, que adquirió las anomalías del ADN mitocondrial también puede sentar las bases para importantes manifestaciones clínicas.

 

El daño oxidativo al DNA mitocondrial se ha estimado en 10 veces más altos que los daños a ADN nuclear. 1 Se ha estimado que la mutación del ADN mitocondrial tasa puede ser 17 veces superior en comparación con el ADN nuclear. 2 Estos hallazgos no son sorprendentes en que el ADN mitocondrial está situado en las proximidades de la membrana interna mitocondrial que es el sitio de mayor producción celular de especies reactivas del oxígeno (ROS). 3 Además, a diferencia de ADN nuclear, ADN mitocondrial significativa falta de mecanismos de reparación del ADN 3.

 

En la actualidad se sabe que varias condiciones neurodegenerativas se caracterizan por defectos de la función mitocondrial. En la enfermedad de Parkinson, se ha estimado que hay un 35% de deficiencia de complejo I en la substantia nigra. Deficiencias del citocromo oxidasa (complejo IV) actividad en la corteza cerebral, así como plaquetas de la enfermedad de Alzheimer

 

La importancia de una disminución de la eficiencia de la fosforilación oxidativa mitocondrial actividad es multi-factorial. Tal vez la consecuencia más importante de la producción ineficiente de energía es un cambio en el potencial transmembrana neuronal.

 

En condiciones normales, con suficiente producción de energía mitocondrial, una normal trans-membrana potencial existe. El potencial transmembrana tiene un profundo efecto sobre la actividad de un receptor específico para el neurotransmisor excitatorio glutamato. Este receptor (receptor NMDA) en condiciones normales de gradiente electroquímico transmembrana (normal producción de ATP mitocondrial) es funcionalmente bloqueada por iones de magnesio. Cuando fosforilación oxidativa mitocondrial actividad se convierte en depresión, alteraciones en el potencial transmembrana aliviar el bloque de magnesio de los receptores NMDA que, cuando estimulado por el neurotransmisor excitatorio glutamato, las causas de la afluencia de calcio en el citosol.

 

Es la entrada de calcio en la célula que desempeña un papel fundamental en la cascada de acontecimientos que condujeron a la destrucción neuronal incluida la activación de la sintetasa del óxido nítrico, el aumento de la mitocondria de libre producción de radicales, y la activación de las proteasas y las lipasas.

 

Es interesante observar que en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, y la enfermedad de Alzheimer, disfunción mitocondrial conduce a un exceso de radicales libres y la producción de daño oxidativo del tejido parece que se limita al cerebro, a pesar de que el subyacente mitocondrial anomalía es sistémica. De hecho, el de la mitocondria defectos en las plaquetas en la enfermedad de Parkinson (50% deficiencia en la actividad compleja I) han sido bien descritos. 6 Esto puede explicarse por la singular sensibilidad del cerebro a disfunción mitocondrial y la consiguiente libre excesiva producción de radicales desde el cerebro utiliza aproximadamente el 20% del total del consumo de O 2 (si bien sólo representan a 1/50th del peso corporal). Por lo tanto, están tan metabólico, el tejido cerebral genera más oxyradicals. En segundo lugar, son las neuronas post-mitóticas. Esto permite la acumulación de oxidatively ADN dañado, proteínas y lípidos en comparación con las células que conservan la propiedad de someterse a la mitosis. Third, compared to other highly metabolic tissues, the brain has relatively low levels of protectant antioxidant enzymes and small-molecule antioxidants. 7 En tercer lugar, en comparación con otros tejidos altamente metabólico, el cerebro tiene relativamente bajos niveles de enzimas antioxidantes protector y de pequeña molécula antioxidantes

 

Desde hace tiempo se sabe que existe una relación significativa entre la exposición anterior xenobióticas y el riesgo de diversas enfermedades neurodegenerativas incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. ” 8 Como se informó por Semchuk en 1992, "En consonancia con una historia de uso de herbicidas para profesionales dio lugar a un significativo aumento de la enfermedad de Parkinson riesgo de alrededor de tres veces…."

 

Si, efectivamente, disfunción mitocondrial juega un papel importante en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas y los diversos estudios que indican un mayor. La respuesta a esta pregunta puede haber sido proporcionada en un informe de Davis et al. in 1979. El presente informe se describe la producción de un síndrome parkinsonianos en los seres humanos expuestos a la MPTP (1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahydropyradine), un análogo de la meperidina. Posteriormente se comprobó que MPTP se administra a diversos animales, principalmente primates, que también producir un síndrome de imitación humana de la enfermedad de Parkinson. Además, los animales tratados de esta manera se observó que responda a las típicas anti-parkinsonianos medicamentos. El descubrimiento de MPTP proporcionó información valiosa, que tiene una incidencia directa en el entendimiento de la etiología de la enfermedad de Parkinson. FEn primer lugar, se ha descubierto que MPTP es un inhibidor directo del complejo I de la cadena de transporte de electrones. 10 La inhibición de causas complejas que el agotamiento de la producción de ATP, alterando la transmisión neuronal-membrana que hacen que el gradiente del receptor NMDA más receptivos a glutamato.

 

La consiguiente afluencia de calcio aumenta especies reactivas del oxígeno más que la generación de daños mitocondrial actividad por cuenta propia de propagación de alimentación hacia adelante ciclo, en última instancia conduce a la muerte celular.

 

La importancia de la sensibilidad del receptor de NMDA como un eslabón en esta cadena es destructivo, por ejemplo, la labor de Tursky que demostrado que el bloqueo de los receptores NMDA con antagonistas específicos de evitar daños a la substantia nigra en animales de experimentación expuestos a MPTP. 11 Por otra parte, parece que óxido nítriLos ratones pre-tratados con 7-nitroindazole, un óxido nítrico sintasa inhibidor de demostrar una dosis-dependiente la protección contra el MPTP substantia nigra daños.

 

Esto implica que la formación de óxido nítrico desempeña también un papel importante en lo que respecta a los radicales libres daño neuronal inducido por mitocondrial la producción de energía disfunción. Aclaración del mecanismo de lesión neuronal que MPTP se metaboliza a reactiva MPP +, que luego se transportan a través de forma selectiva la membrana neuronal de dopamina transportadores específicos que conduzcan a daño mitocondrial, ha alentado a los investigadores a identificar otros exógenos o endógenos productos químicos que pueden actuar de manera similar .

 

Recientemente, Manfred Gerlach investigación publicada la identificación de N-metil-(R)-salsolinol como un posible endógeno MPTP-como neuro-toxinas. 13 La posibilidad de que los xenobióticos pueden actuar de una manera similar al MPTP, junto con el evidente vínculo de Parkinson 'S riesgo de enfermedad con la exposición a plaguicidas, ha alentado la investigación centrada específicamente en el papel de xenobióticos como agentes tóxicos con respecto a la función mitocondrial. En un estudio informó de Flemming et al., Dieldrina, soluble en lípidos de larga duración mitocondrial tóxicos de plaguicidas, se encontró en seis de veinte cerebros de los pacientes de Parkinson y en ninguno de los controles

 

Pero lo que aparece como tal vez una pregunta obvia en lo que respecta al aumento de riesgo de Parkinson en personas expuestas a los plaguicidas es por qué algunas de las personas expuestas se manifiesta la enfermedad mientras que la mayoría no. ¿Podría algunas personas manifiestan disfunción del metabolismo de xenobióticos en la medida en que los metabolitos tóxicos no son adecuadamente limpiado y, por tanto, permanecer dentro del cuerpo, en última instancia, causando daños en delicados mecanismos neuronales homeostático?

 

La respuesta a esta pregunta tal vez mejor ha sido contestada por Steventon y otros que han demostrado anomalías significativas del metabolismo de xenobióticos en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, enfermedad de la motoneurona, e incluso la artritis reumatoide. 15,16 Las anomalías específicas de desintoxicación descrito por estos autores implicar disminución de la actividad de la fase II sulfation.

 

Fase I anomalías incluido el enzimas P450 IID6 y cisteína dioxygenase También se han descrito 17. Identificación de "en peligro" las personas, es decir, aquellos individuos con heredado de desintoxicación hepática defectos, puede permitir el desarrollo de estrategias preventivas para reducir el riesgo de enfermedad manifestación. 18 Evaluación específica de las vías de desintoxicación hepática es ahora ampliamente disponibles.

 

El receptor NMDA

Al reconocer la importancia del receptor NMDA en la cascada en última instancia, conducen a la muerte neuronal, diversos planes se han propuesto para bloquear el glutamato estimulación de este receptor. Durante mucho tiempo se ha reconocido que los pacientes tratados con amantadina para la enfermedad de Parkinson ya sobrevivió en comparación con aquellos que no recibieron esta medicación.

 

El mecanismo específico por el que amantadina puede ser útil en este sentido pueden ser el resultado de su "neuro-protectoras" efecto mediado a través del antagonismo de los receptores NMDA. Glutamato 19 Inhibiting estimulación de los receptores NMDA es el mecanismo propuesto por la gabapentina y que han supuesto riluzol eficacia en la enfermedad de la motoneurona. El uso de cadena ramificada aminoácidos (L-leucina, L-isoleucina y L-valina) en la esclerosis lateral amiotrófica, pese a no haber sido demostrado ser significativamente eficaz, se propuso como este grupo de aminoácidos es conocida para inhibir la producción de glutamato. 20 Además, el exceso de glutamato como consecuencia de la deficiente liquidación de la hendidura sináptica puede representar un mecanismo específico para la excesiva estimulación del receptor NMDA en la esclerosis lateral amiotrófica.

 

El óxido nítrico

Como se ha descrito anteriormente, el óxido nítrico (NO) parece desempeñar un papel central en la cascada de acontecimientos que condujeron a la muerte neuronal tras la estimulación del glutamato NMDA el receptor. El óxido nítrico se forma cuando la L-arginina se oxida a citrulina por la acción de la enzima óxido nítrico sintasa. Aunque el óxido nítrico es un radical libre debido a su unpaired de electrones, no se considera a participar en cualquier significativamente las reacciones químicas perjudiciales en sí mismo.

 

Sin embargo, cuando reacciona con el anión superóxido, el reactivo y extremadamente potente oxidante peroxinitrito (ONOO) está formado. Esta reacción es aproximadamente tres veces más rápido que la reacción dismutating superóxido para formar peróxido de hidrógeno catalizada por la superóxido dismutasa (SOD) 21. Peroxinitrito ha sido implicado en una variedad de dañar intra-neuronal, incluyendo las pausas filamento de la DNA, DNA deamination, nitración de proteínas incluyendo superóxido dismutasa, el daño a la mitocondria complejo I, complejo II, y mitocondrial aconitase. 22 Además, el óxido nítrico en sí también específicamente los daños mitocondrial complejo I.

 

Por lo tanto, el óxido nítrico fisiología ha sido un foco central de la investigación en las enfermedades neurodegenerativas. Inhibiendo su síntesis puede proporcionar una vía para la reducción de la neuro-capacidad destructiva de extrínseca toxinas que pueden tener repercusiones en los trastornos neurodegenerativos, si en realidad extrínseca toxinas (o incluso endógena produce toxinas) participar en crónica expresión de la sintetasa del óxido nítrico.

 

El papel del óxido nítrico en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson es emocionante y sigue siendo el centro de investigación vigorosa. Hantraye y asociados en Orsay, Francia investigación publicado en 1996 demuestra que el tratamiento previo de babuinos con el óxido nítrico sintasa inhibidor 7-nitroindazole (7-NI) evitarse por completo la inducción de parkinsonismo en babuinos expuestos a MPTP.

 

Estos investigadores demostraron que la inhibición de la sintetasa del óxido nítrico "protegidos contra la dopamina estriatal profundo agotamiento y la pérdida de la tirosina hidroxilasa positivas neuronas en la substantia nigra" y "protegidos contra inducida por MPTP y motor frontal de tipo cognitivo déficit." 23

 

Niveles elevados de óxido nítrico sintetasa se han encontrado en los cerebros de pacientes con esclerosis múltiple. Bagasra y colegas en la Universidad Thomas Jefferson demostrado niveles elevados de óxido nítrico sintasa ARN mensajero en el 100% de la CNS tejidos de siete pacientes con esclerosis múltiple, pero en ninguno de los tres cerebros normales. The authors conclude,

 

Los autores concluyen: "Estos resultados demuestran que NOS, una de las enzimas responsables de la producción de óxido nítrico, se expresa en niveles significativos en el cerebro de pacientes con EM y pueden contribuir a la patología asociada con la enfermedad."

 

El óxido nítrico también pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Beta-amiloide placas son un hallazgo histopatológico característico en la enfermedad de Alzheimer. Cuando la rata cultivadas microglia están expuestos a la beta-amiloide, es un destacado microglial liberación de óxido nítrico sobre todo en la presencia de interferón-gamma. En neuronal cortical culturas, el tratamiento con óxido nítrico sintasa inhibidores de neuro-proporciona protección contra la toxicidad provocados por humanos beta-amiloide 26.

 

El papel del óxido nítrico en la mediación daño neuronal en isquemia cerebral también es objeto de intensa investigación. Una vez más, el modelo reconoce el exceso de glutamato estimulación de los receptores NMDA en isquemia cerebral con la elevación de calcio intracelular y la inducción de la óxido nítrico sintasa recaudación intra-neuronal de óxido nítrico. Además, elevados de calcio citosólico convierte la enzima xantina deshidrogenasa a xantina oxidasa que resulta excesivo en la formación de anión superóxido, por lo tanto, preparando el escenario para la proRatones transgénicos que expresan un exceso de SOD con la consiguiente disminución de la formación de superóxido están protegidos contra la isquemia focal, como son genéticamente ratones que carecen de la sintetasa del óxido nítrico.

 

Debido a la amplia gama de implicaciones de la química de óxido nítrico en tanto aguda como crónica, neuro-destructivos entidades, seleccionados inhiLos intentos específicos para inhibir el óxido nítrico sintasa incluyen el uso de análogos de arginina, que compiten con L-arginina catalítica para sitios de unión sobre la sintetasa del óxido nítrico. Análogos de arginina, no obstante, están asociados con cerebral profunda vaso-constricción y por lo tanto, podría provocar el empeoramiento de perfusión.

 

Nutricional enfoques centrados en el aumento de la dieta citrulina puede ofrecer un enfoque alternativo para reducir la formación de óxido nítrico. Como se ha señalado por Larrick, "citrulina Aunque no es uno de los aminoácidos, componentes básicos de proteínas, grandes cantidades de libre citrulina se producen en algunos alimentos como sandía, Citrullus vulgaris, que contiene 100 mg/100 gramos."

 

El reemplazo guanidoamines puede demostrar promesa terapéutica a través del mecanismo de inhibición de la sintetasa del óxido nítrico, sobre todo en la esclerosis múltiple.

 

En auto-inmune en la encefalomielitis ratones (un modelo animal para la esclerosis múltiple), aminoguanidine, un inhibidor de la sintetasa del óxido nítrico, cuando se administró a ratones sensibilizados experimental para desarrollar auto-inmune encefalomielitis, inhibe específicamente la enfermedad en una expresión relacionada con la dosis.

 

Funcional de Intervención

La energía-vinculado excitotoxicidad modelo descrito anteriormente revela múltiples objetivos de la susceptibilidad en peligro la función que puede iniciar un progresivo, los piensos de avance y, por tanto, se autoperpetúa en cascada en última instancia, que culminaron en la muerte neuronal.

 

Estos incluyen excesiva de glutamato conduce a un exceso de estimulación de los receptores NMDA (como se señala en isquemia cerebral y esclerosis lateral amiotrófica), una mayor sensibilidad del receptor NMDA para glutamato como consecuencia de la alteración electro-químicas gradiente debido a la disminución de la producción de ATP mitocondrial (como se señala en el Parkinson idiopática ' s enfermedad, inducida por MPTP parkinsonismo, corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, y varios heredado mitochondropathies); formación de anticuerpos contra el receptor de NMDA permitiendo celular persistente afluencia de calcio (se observa en la esclerosis lateral amiotrófica), una mayor producción de óxido nítrico (como se ha señalado en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, modelos animales, la esclerosis múltiple modelos animales, y el ictus isquémico); deficiencias de moléculas pequeñas antioxidantes y enzimas antioxidantes (corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, y la de Parkinson ' s enfermedad), y las deficiencias del metabolismo de xenobióticos que permite la acumulación de neuro-tóxicos intermedios (esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson).

Inhibition of Glutamate Release/NMDA Stimulation La inhibición de la liberación de glutamato y NMDA estimulación.

 

Un número de agentes de protección se cree que actúan mediante la inhibición, ya sea la liberación de glutamato o la posterior estimulación de los receptores NMDA. Estos incluyen el anti-convulsants gabapentina, lamotrigene, diphenylhydantoin, carbanazepine, y riluzol, un agente farmacéutico desarrollado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Huperzine A, un antiguo hierbas medicinales chinas (Qian Ceng Tan), fue descrito recientemente por el Journal of the American Medical Association como un posible nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. Además de tener actividad de inhibición de la acetilcolinesterasa, Huperzine A glutamato inhibe específicamente la estimulación de los receptores NMDA

 

Función mitocondrial

OCoenzima Q-10, además de tener libre de basura radical propiedades, se sabe que desempeñan un papel fundamental en el transporte de electrones en la mitocondria para la pBresolin y compañeros de trabajo en Milano, Italia han descrito una mayor actividad mitocondrial como lo demuestra la reducción de lactato sérico y piruvato siguiente ejercicio muscular norma general con la mejora de las funciones neurológicas en el síndrome Kearns Sayre crónica y progresiva Oftalmoplejía externa. Idebenone, Coenzima Q-10 derivados con una mayor barrera hematoencefálica penetración, produce aumento de metabolismo cerebral en 36 años de edad, hombre con MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y los accidentes cerebrovasculares-como episodios) durante un período de cinco meses protocolo de tratamiento Idebenone proporcionar hasta 270 mg por día. Metabolismo cerebral en este estudio fue seguido con PET (tomografía por emisión de positrones) estudios

 

Por último, los estudios preliminares de Jenkins han demostrado la reducción de los niveles de lactato cHubo un promedio de 29% de disminución en los niveles de lactato después del tratamiento como se ha demostrado por espectroscopia de resonancia magnética

 

Phosphatidylserine aumenta tant

Los investigadores de Stanford University School of Medicine evaluó un grupo de 149 pacientes reunión los criterios de "edad asociMejora real en el grupo tratado en pruebas psicométricas relacionadas con el aprendizaje y la memoria se observó en la mayoría de los pacientes, específicamente los que había anotado por encima del rango de rendimiento cognitivo asociado con dementing trastornos como la enfermedad de Alzheimer, sino que se desempeño en la bajo del rango normal para las personas de la misma edad.

 

"Los resultados de este estudio sugieren que phosphatidylserine puede ser un prometedor compuesto para el Efectos estuvieron presentes en una serie de variables de resultado relacionados con esas importantes tareas de la vida cotidiana como el aprendizaje y recordar nombres, caras, y los números. Efectos de drogas también pueden generalizar a otras difíciles tareas que impliquen aprendizaje, memoria y concentración, ya la mejora también estuvo presente en un nivel neuro-psicológico prueba que mide la capacidad de recordar los detalles de una historia después de que se lee. Este hallazgo puede estar relacionado con la queja común en la edad adulta después de dificultad para recordar lo que uno acaba de leer en un periódico, libro, revista o artículo. "35 Resultados similares se han observado en otros estudios.

 

A falta de una adecuada glutatión peroxidasa (así se describe en la enfermedad de Parkinson), el exceso de peróxido de hidrógeno está disponible para participar en la reacción de Fenton que el peróxido de hidrógeno se combina con el hierro ferroso forman hierro férrico y el altamente reactivo radical hidroxilo. Por lo tanto, la inhibición de la MAO-B pueden ofrecer un beneficio terapéutico en la enfermedad de Parkinson y en otras condiciones neurodegenerativas caracteriza por radicales libres de producción como consecuencia de la oxidación de las catecolaminas cerebrales. Selegeline, un potente inhibidor de la MAO-B, después de haber sido durante mucho tiempo ha demostrado retrasar la necesidad de que la dopamina-la terapia de reemplazo en la enfermedad de Parkinson, está siendo evaluada por su capacidad para mejorar los defectos cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer. 38 Curiosamente, se ha demostrado que los extractos de hoja de Ginkgo biloba también tienen una profunda influencia inhibitoria sobre la MAO-B. 39 Además, Ginkgo biloba es conocido por estar involucrados en procesos tan diversos como la homeostasis de la inflamación, reducción del estrés oxidativo, la membrana de protección, y neuro-transmisión de la modulación. Le Bars y compañeros de trabajo, en la investigación recientemente publicada en el Diario de la Asociación Médica Americana, evaluó 202 pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer o multi-infarto demencia más de 52 semanas de duración, período de tiempo.

 

Estos temas recibieron un extracto de Ginkgo biloba o placebo. En el grupo de tratamiento un número considerable de pacientes, ya sea estabilizado o en realidad demostrada mejoría en el rendimiento cognitivo, medida por pruebas psicométricas, y esto fue de una magnitud suficiente que era frecuentemente reconocido por la atención-dador.

El aumento de intra-celular de calcio es conocido para mejorar la conversión de la enzima xantina deshidrogenasa (que metaboliza la xantina a ácido úrico más NADH) a xantina oxidasa (convierte la xantina a ácido úrico más radical superóxido). Este es otro mecanismo por el cual el aumento de calcio citosólico aumenta el radical libre de carga. Sin publicar la investigación por el doctor Stanley Appel está evaluando la eficacia de alopurinol (un potente inhibidor de la xantina deshidrogenasa y la xantina oxidasa) en la esclerosis lateral amiotrófica. 41 Es evidente que el cambio enzimático xantina oxidasa favoreciendo con su consiguiente aumento en la formación de superóxido tiene repercusiones en muchas otras entidades neurodegenerativas. Desde alopurinol inhibe tanto la xantina deshidrogenasa y la xantina oxidasa, la producción global de ácido úrico disminuye. El ácido úrico puede tener propiedades antioxidantes, por lo tanto, la inhibición selectiva de la xantina oxidasa podría ser más ideal. Sheu y compañeros de trabajo en Tai Pei Medical College han demostrado el efecto inhibidor específico de silymarin en la xantina oxidasa.

 

Como se ha descrito anteriormente, el papel del óxido nítrico en agudos y crónicos de enfermedades neurológicas es multi-factorial. Dietética inhibición de la formación de óxido nítrico de citrulina se describió anteriormente. Kong, y compañeros de trabajo en el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental han demostrado que los cultivos de células gliales estimulado a producir óxido nítrico por una combinación de lipopolisacárido e interferón-gamma se inhibió en lo que respecta a la producción de óxido nítrico durante el tratamiento con Genistein. 43

Acetil-L-carnitina se ha demostrado específicamente para aumentar la producción celular de ATP. Se ha demostrado para prevenir MPTP neuronal inducida por lesión en ratas. 44 Por otra parte, Acetil-L-carnitina reduce la producción mitocondrial de los radicales libres, ayuda a mantener el potencial transmembrana mitocondrial, y aumenta NAD / NADH transferencia de electrones. 45 Thal y colegas en la Universidad de California San Diego, evaluaron la eficacia de la Acetil-L-carnitina, 1 gramo tid durante un período de doce meses en un multi-centro, estudio controlado con placebo de 431 pacientes con enfermedad de Alzheimer, el 83% de los cuales terminó el año de estudio. Sus resultados demostraron "… una tendencia de aparición temprana en pacientes Acetil-L-carnitina disminuyendo más lentamente que el principio de su aparición la enfermedad de Alzheimer en los pacientes con placebo."

 

Ácido alfa lipoico se está convirtiendo en uno de los más prometedores para los agentes neuro-protección en las enfermedades neurodegenerativas. Este potente antioxidante demuestra excelente barrera hematoencefálica penetración. Actúa como un quelante de metales ferrosos hierro, cobre y cadmio, y también participa en la regeneración endógena de antioxidantes incluyendo las vitaminas E, C, y glutatión. Aunque no clínico a gran escala de evaluación de la utilidad del ácido alfa lipoico en las enfermedades neurodegenerativas como ha sido publicado aún, una excelente revisión en un documento titulado "Neuro-protección de los metabólica antioxidante ácido alfa lipoico" de Packer y colaboradores en Frankfort, Alemania proporciona una justificación suficiente fuerte para el examen de ácido alfa lipoico como un neuro-protector de condiciones neurodegenerativas.

 

El lipofílicas antioxidante vitamina E se cree que desempeñan un papel importante en la defensa de la mitocondria contra el estrés oxidativo. Dado que la producción de ATP mitocondrial es una membrana determinado caso, lo que reduce el daño oxidativo membrana probablemente el lento declive de la fosforilación oxidativa potencial. 48 En un informe publicado en el New England Journal of Medicine, los investigadores en la Universidad de Columbia Colegio de Médicos y Cirujanos estudiaron 341 pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada gravedad selegeline recibir 10 mg por día, alfa-tocoferol (vitamina E) 2000 IU a día, ambos, o placebo, durante un período de dos años de tiempo. Los resultados revelaron que los resultados primarios de la muerte, institucionalización, pérdida de la capacidad para realizar actividades básicas de la vida diaria, o la demencia severa se prolonga en los grupos que reciben selegeline o vitamina E en comparación con los grupos que recibieron placebo o selegeline y vitamina E.

 

La melatonina, además de tener libre de basura radical propiedades, 50 también se ha demostrado para aumentar la expresión de genes de enzimas antioxidantes. Kotler ha demostrado un aumento de los niveles de mRNA de glutatión peroxidasa, el cobre-zinc superóxido dismutasa, y el manganeso superóxido dismutasa melatonina en ratas tratadas con la corteza cerebral. 51 Estas propiedades, además de la capacidad de la melatonina para atravesar fácilmente la barrera hemato-encefálica, así como los lípidos y su solubilidad acuosa proporcionar justificación para la consideración de la melatonina en condiciones neurodegenerativas.

 

Glutation es un importante antioxidante mitocondrial cerebral mantener tanto la vitamina E y de vitamina C en su estado reducido y eliminar potencialmente perjudiciales peróxidos. Una profunda disminución de glutation en el cerebro se ha demostrado en la enfermedad de Parkinson. 52 glutatión reducido por vía intravenosa se ha utilizado como tratamiento temprano de la enfermedad de Parkinson. Sechi administrados glutatión reducido de 600 mg dos veces al día durante treinta días en un estudio abierto en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Todos los pacientes mejoraron "significativamente" después de glutatión, con una disminución del 42% en la discapacidad. El efecto terapéutico durante 2-4 meses después de la terapia. Llegaron a la conclusión, "Nuestros datos indican que en no tratados la enfermedad de Parkinson los pacientes, glutatión ha sintomático eficacia y, posiblemente, retarda la progresión de la enfermedad."

 

El suplemento nutricional N-acetil-L-cisteína se ha demostrado para aumentar intra-celular cisteína niveles, la mejora de la producción de glutatión. 54 Además, glutatión puede ser potenciado por el uso de ácido alfa lipoico (véase más arriba), L-cisteína, L-metionina, L-glutamina, la reducción de xenobióticos desafíos, la reducción de problemas de drogas que inducen las enzimas del citocromo P450, complementarios entre ellos las vitaminas antioxidantes C y E, y silymarin, que actúa aumentando la

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retención de glutatión. Por último, cabe señalar que la N-acetil-cisteína puede actuar como un potente antioxidante, ya que inhibe la producción de óxido nítrico. 55 NADH desempeña un papel fundamental en la función del complejo I de la cadena respiratoria. Función de la enzima NADH ubiquinone reductasa en las plaquetas de la enfermedad de Parkinson los pacientes se observa a ser 30-60% menor que la de coincidir con edades comprendidas entre los controles. Esta actividad aumenta después de la administración de NADH. Birkmayer ha demostrado mejoras de memoria a corto plazo y otras funciones cognitivas en pacientes de Parkinson tratados con NADH.

 

A su juicio, NADH que resultaría útil en la enfermedad de Parkinson desde NADH estimula la tirosina hidroxilasa, la tasa de limitación de la enzima de la biosíntesis de dopamina. Debido a las deficiencias de la dopamina y noradrenalina se encuentran en los pacientes con demencia senil del tipo Alzheimer, estudió la utilidad de NADH en 17 pacientes que sufren de demencia del tipo Alzheimer en un juicio abierto. El uso de la mini-examen del estado mental, encontró que los 17 pacientes tratados con NADH, 5 mg dos veces al día, para mejorarlo. Mejora mínima fue de 6 puntos con un máximo de 14 y una media de 8,35 puntos con la terapia que van de 8 a 12 semanas. 56

 

Conclusión

Durante las próximas décadas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y otras enfermedades neurodegenerativas tendrán un impacto cada vez mayor en nuestra sociedad emocional, social y económicamente. Aunque a primera vista descubrir los complejos mecanismos implicados en la patogénesis de estos aparentemente discretos entidades clínicas pueden parecer abrumadores, la investigación revela claramente que estos aparentemente únicas entidades clínicas son simplemente variaciones sobre un tema.

Con este entendimiento, sentido funcional basado en intervenciones de alto calibre la investigación científica están justificadas.

 

La enfermedad de Alzheimer

Suplemento Dosis diaria

Phosphatidylserine 300 mg

L-acetyl carnitine 2,000 mg

Vitamin E (d-alpha tocopherol) 2,000 units

Vitamin C 2,000 mg

Gingko biloba 120 mg

Vitamin B 12 1,000 mcg IM (weekly)

Coenzyme Q10 200 mg

N-acetyl-cysteine 1,000 mg

Alpha lipoic acid 300-500 mg

NADH 10 mg

Vitamin D 400 IU

 

David Perlmutter, MD, es un certificados por la Junta neurólogo que las prácticas de la neurología y la medicina preventiva. Una de las principales autoridades en el ámbito de los adultos y neurología pediátrica, es fundador y director del Centro de Salud Perlmutter en Nápoles, Florida. Ha sido un pionero en la aplicación de conceptos de la medicina funcional y el uso de evaluaciones funcionales en el tratamiento de la enfermedad neurológica.

 

David Perlmutter, MD

Diplomate American Board of Psychiatry and Neurology

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